Tras la muerte sin herederos de Francisco II Sforza en 1535, el emperador Carlos V y el rey Francisco I de Francia se enfrentaron en la guerra italiana de 1536-1538 por el control del Milanesado, Estado feudatario del Sacro Imperio Romano Germánico, hasta entonces en poder de las familias Visconti y Sforza.
En 1538, con Milán ocupado por las fuerzas imperiales, ambos contendientes firmaron la tregua de Niza. A partir de este momento Milán quedaría en poder de España hasta 1706, cuando Felipe V lo perdió y pasó a manos del Sacro Imperio por el Tratado de Utrecht, tras la guerra de sucesión española. A diferencia de otros territorios de la Monarquía Hispánica, el Estado de Milán, al igual que los Países Bajos, estuvo administrado por un gobernador que a su vez era capitán general; el cargo tenía las mismas atribuciones que las de virrey, pero su titulación no fue ésta, dado que históricamente Milán y los Países Bajos nunca fueron reinos, como Sicilia, Nápoles o Cerdeña, sino ducados.
En 1554, Carlos V dejó el ducado de Milán a Felipe II de España (habiéndolo ya investido secretamente en 1540). Durante el periodo español, el gobernador era nombrado por el Consejo de Estado, presidido por el rey, a propuesta del Consejo Supremo de Italia, por tres años, aunque no había reglas formales al respecto. Al asumir el cargo recibía el juramento de la ciudad de Milán y de los señores feudales del ducado. Recibía un sueldo de 24.000 ducados al año y tenía el trato de Don.
El gobernador tenía las atribuciones típicas de un jefe de Estado, aunque dependiera del rey de España. Presidía el Consejo General de los 60 decuriones (el órgano más importante de la administración de la ciudad de Milán). Tenía el poder de ordenanza (es decir, normativo), otorgar gracia a los condenados y nombrar los cargos más altos del estado (nombraba directamente los bienales, proponía una lista corta de nombres para el Consejo Supremo de Italia para aquellos con un mandato más largo o de por vida). Bajo su dependencia se colocaba un vasto aparato, llamado Cancillería Secreta, y estaba flanqueado por un cuerpo colegiado consultivo, el consejo secreto. No tenía el mando de las fuerzas armadas, que pertenecían al Castellano, aunque a menudo los dos cargos se unían en una misma persona. En caso de ausencia o impedimento, sus funciones eran desempeñadas primero por el Castellano o por el presidente del Senado, luego por el Consejo secreto.