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Plusieurs mois après avoir pris d'assaut la base des Récolteurs, et mis un terme à leurs enlèvements, le commandant Shepard est jugé par ses pairs pour avoir détruit le relais Alpha(en). Si cet acte controversé a permis d'empêcher l'arrivée des Moissonneurs(en), il a notamment causé la mort de 300 000 Butariens. Au même moment, la menace que Shepard a tenté de prévenir en vain depuis trois ans frappe la Terre. Les Moissonneurs déclenche leur assaut envers toute la galaxie. Désarçonnées et non préparées, les différentes races subissent des pertes importantes, et l'espoir d'une victoire est faible. Le commandant Shepard doit rallier à sa cause l'ensemble des civilisations galactiques afin de se préparer à une offensive finale. Les événements survenus dans les deux épisodes précédents ont un impact significatif sur le déroulement de l'histoire et les relations entre les personnages.
Mass Effect 3 a reçu de nombreuses acclamations dans tous les aspects du jeu. Cependant, sa fin a été mal accueillie par les fans. En réponse à la controverse, BioWare a sorti le contenu Extended Cut afin d'élargir la première fin.