Le titre se présente comme un jeu d'action-aventure, mêlant des combats à armes à feu et des phases de plate-formes. Le récit suit le périple de l'aventurier moderne Nathan Drake qui, sur les traces de son supposé ancêtre Francis Drake, part en quête du trésor El Dorado, aidé de son ami Victor Sullivan et de la journaliste Elena Fisher.
Il est annoncé par Sony, lors de sa conférence à l'E3 2009, que le jeu s'est vendu à 2,6 millions d'exemplaires[1].